1-(1H-Pyrazol-1-yl)ethanon CAS 10199-64-1

Pyrazol er en π-overskydende aromatisk heterocyklus. Elektrofile substitutionsreaktioner forekommer fortrinsvis ved position 4 og nukleofile angreb ved position 3 og 5.

Pyrazolerne forskelligt substitueret med aromatiske og heteroaromatiske grupper har adskillige biologiske aktiviteter, hvilket gør dem særligt interessante. vi vil studere denne udvikling og præsentere de metoder, der generelt bruges til at få adgang til substituerede pyrazoler, det vil sige:

Cyclokondensation af hydrazin og lignende derivater med carbonylsystemer.
Dipolære cykloadditioner.
Multikomponent reaktioner.
Cyklokondensering af hydrazin og dets derivater på 1,3-difunktionelle systemer
Den førende metode, der anvendes til at opnå substituerede pyrazoler, er en cyklokondensationsreaktion mellem en passende hydrazin, der fungerer som en bidentat nukleofil og en carbonenhed som en 1,3-dicarbonylforbindelse, en 1,3-dicarbonylderivater eller en , -umættet keton.

Fra 1,3-Diketoner
Cyklokondensationen af ​​1,3-dicarbonylforbindelserne med hydrazinderivaterne er en enkel og hurtig tilgang til at opnå polysubstituerede pyrazoler. Den første syntese af de substituerede pyrazoler blev udført i 1883 af Knorr et al. som reagerede -diketon 1 med hydrazinderivater for at give to regioisomerer 2 og 3.

Forfatterne har faktisk fundet ud af, at cyklokondensationen af ​​en arylhydrochloridhydrazin med 1,3-diketoner i aprotiske dipolære opløsningsmidler giver bedre resultater end i de polære protiske opløsningsmidler (som ethanol), der generelt anvendes til denne type reaktion. Efter optimering af betingelserne gør tilsætning af en opløsning af HCl 10 N til amidopløsningsmidlet (DMF, NMP, DMAc) eller urinstof (DMPU, TMU) det muligt at øge udbyttet ved at accelerere dehydreringstrinene. Cyklokondensationen af ​​diketonerne med hydrazin foregår således ved omgivelsestemperatur i N,N-dimethylacetamid, i et surt medium, for at give de tilsvarende pyrazoler med gode udbytter og god regioselektivitet.

Kondensationen af ​​forskellige arylhydraziner med 4,4,4-trifluor-1-arylbutan-1,3-diketoner 9, gav to isomerer 11, 12 med 74-77 % udbytte. Den opnåede selektivitet er af størrelsesordenen 98:2 til fordel for isomeren 11. Til sammenligning giver reaktionerne udført under konventionelle betingelser i ethanol ved omgivelsestemperatur ækvimolære blandinger af regioisomererne. Ikke desto mindre observeres et tab af kontrol over regioselektiviteten, når CF3-gruppen erstattes af en CH3 eller CHF2. Endelig giver kondensationerne af arylhydraziner med 1,3-diketonerne 13, der er {{20}}substitueret med en alkylgruppe, de trisubstituerede pyrazoler 14 og 15 i 79-89 % udbytter og et regioselektivitet større end 99,8:0,2 til fordel for isomer 15 i alle tilfælde.

Fra acetyleniske ketoner
Cyklokondensationsreaktionen af ​​hydrazinderivater 17 på acetyleniske ketoner 16 til dannelse af pyrazoler har været kendt i mere end 100 år. Imidlertid resulterer reaktionen igen i en blanding af to regioisomerer 18 og 19.

Diacetylenketonerne 20 reagerede med phenylhydrazin 5 i ethanol for at give to regioisomere pyrazoler 21 og 22. Når phenylhydrazin blev anvendt, blev der dannet en blanding af regio-isomerer 21/22 i et forhold på ca. 3:2. Når hydrazinhydrat blev anvendt som nukleofil, blev kun regioisomer 21 isoleret, formodentlig på grund af hydrogenbinding til ethylestergruppen.

Forskellen i regioselektivitet, der observeres ved anvendelse af methylhydrazin (forhold 27/28=93:3 til 97:3) eller en arylhydrazin (forhold 28/27=87:13 til 99:1), forklares ved, at nitrogenet, der bærer en methylgruppe, er meget mere nukleofilt og vil reagere ved Michael-addition på den efterfølgende acetyleniske ketons tredobbelte binding ved intramolekylær dannelse af en imin. I tilfælde af en hydrazin substitueret med en arylgruppe, er den primære amin den mest nukleofile og vil reagere på den tredobbelte binding efterfulgt af angrebet af den sekundære amin på carbonylen.

Fra vinylketoner
Cyklokondensationsreaktionen mellem en ,-ethylenisk keton og et hydrazinderivat resulterer i syntesen af ​​pyrazoliner, som efter oxidation danner pyrazolringen.

Kondensationen af ​​en ,-ethylenisk keton 29 med p-(4-(tert-butyl)phenyl)hydrazin 30 i nærværelse af kobbertriflat og 1-butyl-3-methylimidazoliumhexafluorphosphat [bmim] (PF6) som katalysatorer for at få adgang til pyrazolin 31. Den tilsvarende 1,3,5-trisubstitueret pyrazol 32 blev opnået efter oxidation in situ af denne pyrazolin. Reaktionsprotokollen gav 1,3,5-triarylpyrazoler i gode udbytter (ca. 82%) via en one-pot addition-cyclokondensation mellem chalconer og arylhydraziner, og oxidativ aromatisering står uden krav om et yderligere oxidationsreagens. Katalysatoren kan genbruges mere end fire cyklusser uden stort tab i den katalytiske aktivitet.

Syntesen af ​​3,5-diaryl-1H-pyrazoler fra reaktionen -arylchalconer 33 med hydrogenperoxid, der gav epoxider 34. Derefter gav tilsætning af hydrazinhydrat pyrazolinmellemprodukter 35, hvoraf dehydrering gav de ønskede 3 ,5-diaryl-1H-pyrazoler 36.